発作性夜間ヘモグロビン尿症の分子遺伝学

GPI欠損細胞となった造血幹細胞クローンは正常細胞を凌駕して増殖し、各血球に分化します。感染などをきっかけとして補体が活性化すると、GPI欠損の赤血球ではGPI-APである補体制御因子が発現していないので、補体の攻撃を抑制できず、溶血発作を起こしてPNHを発症します。
DAFは補体活性化の初期ステップで働き、C3転換酵素の不活化と分解を担い、CD59は終末ステップの膜侵襲複合体（membrane attach complex:MAC）を阻害します。DAFとCd59のどちがより溶血発作の阻止に重要であるかは、それぞれの単独欠損症の報告からCD59が重要であることがわかっています。

GPI-APの生合成と輸送に関与する遺伝子は27個知られていますが、PIGAは唯一のX染色体上の遺伝子で、男女とも機能的アレルが1本であることから一度の体細胞突然変異でGPI欠損細胞になります。他の遺伝子は全て常染色体上にあるので、1つの造血幹細胞の遺伝子の2つのアレルに同時にヒットが起こる確率は非常に低く、PNH症例のほとんどはPIGA遺伝子の変異を原因としています。
近年、次世代シーケンサーを用いた解析によってPIGTを責任遺伝子とするPNH（PIGT-PNH）はみつかり、報告された4例全てで1本のアレルのPIGT遺伝子に生殖系列の変異があるところに、造血幹細胞においてもう片方のアレルに体細胞突然変異が起こり、20番染色体のPIGT周辺領域の欠損が起こって発症していました。このように今後まれですが生殖系列の変異が重なれば、他の遺伝子を責任遺伝子とするPNHがみつかる可能性があります。