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世界保健機構(WHO)分類による脂質異常症(高脂血症)のタイプは表1の通りです。I型およびV型はいずれもカイロミクロンの増加を特徴とし、血清TG値は1,000mg/dLを超えることが多く、I型はカイロミクロンのみ。V型はカイロミクロンに加えて超低比重リポ蛋白(VLDL)も増加します。この2つの病型は臨床症状や治療の上で共通する点が多いため、両者を併せて高カイロミクロン血症と呼ばれており、原発性高カイロミクロン血症は指定難病の1つです。また、高カイロミクロン血症は急性膵炎を合併しやすいという特徴もあります。
I型の主な原因は、常染色体劣性遺伝形式で起きるホモ型のLPL欠損症とアポリポ蛋白C-II欠損症です。LPL欠損症はLPL遺伝子の変異により、血中LPL蛋白とLPL活性が著明に低下することで、また、LPL活性化因子であるアポリポ蛋白C-IIは欠損することでLPL活性が著明に低下して高カイロミクロン血症となります。
V型では高カイロミクロン血症と高VLDL血症の両方を認め、I型より頻度が高く、この成因は複雑です。また、さまざまな疾患を合併していることが多く、特に糖尿病やアルコール多飲者で認められます。これらの機序に関しては詳細は不明ですが、カイロミクロンの異化過程に障害があることが予測されます。原発性V型高脂血症には家族性V型高脂血症が含まれます。V型高脂血症には高カイロミクロン血症が伴っており、LPLやその補酵素であるアポリポ蛋白C-IIの異常が基本にあることが想定されますが、家族性V型高脂血症ではLPL欠損、アポリポ蛋白C-II欠損さらにアポリポ蛋白Eno異常を認めないことが診断条件になっています。最近、LPLのヘテロ遺伝子異常による高TG血症は報告され、冠動脈疾患リスクが高いことが確認されています。
I型もV型も基本的には同様の遺伝子背景(LPL経路の遺伝子異常)から生じ、I型とV型の間や、原因遺伝子の間で、臨床的特徴はそれほど厳密に区別できないことが多いため、最近ではTG>1,000mg/dLをひとまとめにして重度高TG血症として定義する見方もあります。
一方、I型とV型の大きな違いの1つであるVLDLの蓄積の有無は、動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)リスクに違いをもたらす可能性があり、また高TG血症の原因遺伝子においてもASCVDリスクとの関連が示されている遺伝子(apoA-Vなど)と示されていない遺伝子(apoC-II、GPIHBPI,LMF1など)があるなど、混沌としています。またVLDLの代謝に関与が多いとされるアポリポ蛋白A-VはIV型高脂血症の成因の1つとも考えられています。
さらにはIII型高脂血症ではIDLが増加し、血清TGがコレステロールとともに高く、その成因はアポリポ蛋白Eの異常とされています。
I型、V型を含め、新たな分類や指標によって、背景となる遺伝子異常や合併症(動脈硬化、膵炎)のリスクが予測できるのであれば臨床上有用となりますが今後の課題とも言えます。
表1 WHO分類(Fredrickson分類)による脂質異常症(高脂血症)のタイプ
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タイプ 血漿の状態 主に増加する脂質 増加するリポ蛋白
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I型 上層クリーム様 トリグリセライド カイロミクロン
下層透明
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IIa型 透明 コレステロール LDL
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IIb型 白濁傾向 コレステロール LDLとVLDL
トリグリセライド
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III 白濁傾向 コレステロール IDLまたはVLDLレムナント
トリグリセライド
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IV 白濁 トリグリセライド VLDL
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V 上層クリーム様 トリグリセライド カイロミクロンとVLDL
下層白濁
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※LPL:リポ蛋白リパーゼ
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