オートファジーと疾患　パーキンソン病

パーキンソン病の大部分は孤発性ですが、特定の遺伝子変異に起因する家族性パーキンソン病もあります。2008年、常染色体劣性遺伝性パーキンソン病遺伝子PAAK2にコードされるユビキチンリガーゼPaekinがオートファジーによるミトコンドリアの選択的分解（マイトファジー）を惹起することが報告されました。ミトコンドリアの機能異常により膜電位が消失すると、Paekinがミトコンドリア外膜に転移し、外膜蛋白質をユビキチン化します。このユビキチン化が引き金となりマイトファジーが誘導されます。Paekinのミトコンドリアへの転移は、別の常染色体劣性遺伝性パーキンソン病遺伝子PARK6にコードされるPINK1に依存します。PINK1は、ミトコンドリア局在シグナルと膜貫通領域を有するセリン・スレオニンキナーゼであり、通常。ミトコンドリア内膜に存在するプロテアーゼPARLにより切断され分解されています。一方、膜電位を消失したミトコンドリア内ではPINK1は分解を免れ、PINK1は外膜にとどまります。その結果、PINK1は自己リン酸化により活性化し、ユビキチンをリン酸化します。Paekinはリン酸化ユビキチンと結合することで立体構造変化を起こし、その後PINK1によるリン酸化を受け活性化します。重要なこととして、パーキンソン病患者由来の変異を持つPaekinないしPINK1はこれらの過程に異常を示します。したがって、PINK1-Paekin経路を介したマイトファジーの異常がROSの蓄積を引き起こし、ドーパミン神経細胞が損傷、そしてパーキンソン病発症に至ると想定されます。